Développement de médicaments contre les maladies uro-génitales

Les phases de développement d'un médicament contre les troubles génito-urinaires

Développer un médicament de l'appareil uro-génital est un processus très long et réglementé. Il comprend globalement une phase de drug discovery, au cours de laquelle des candidats sont identifiés, puis une phase de recherche préclinique, pendant laquelle les candidats médicaments sont soumis à une validation de preuve de concept.

Les troubles génito-urinaires concernent les appareils reproducteur et urinaire, différenciés entre l’homme et la femme, conduisant ainsi à des pathologies très variées selon les individus. Les troubles dépendront également de l’organe touché : troubles rénaux, de la prostate, troubles de la miction, cancers, dysfonction sexuelle, troubles péniens et scrotaux ou vulvo-vaginaux, etc. Les médicaments de la sphère uro-génitale sont donc également très variés.

Les études précliniques pour de tels médicaments se font via des méthodes de criblage dans des tests in vitro sur cellules ou des études in vivo chez les animaux. Lors des études cliniques, les candidats médicaments sont testés sur l’homme. Si le candidat médicament est jugé sûr et efficace, il devra obtenir une autorisation de mise sur le marché.

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Modèles in vivo

Les tests sur modèles in vivo sont effectués sur des animaux. Ils peuvent faire partie de la validation de la preuve de concept ou être réalisés pour le dossier réglementaire. Typiquement, les tests in vivo vont étudier les aspects physiologiques, comportementaux, ainsi que la toxicité des molécules étudiées.

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Modèles in vitro

Les tests sur modèles in vitro font en général partie de la phase d’étude pré-clinique du développement d’un médicament. Ils permettent de cribler des composés en étudiant leurs effets sur des cibles et des fonctions définies. La robustesse des tests in vitro est déterminante pour leur utilisation dans des projets de R&D.

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Criblage HCS & HTS

Le criblage à haut débit (HTS) ou à haut contenu (HCS) sont des techniques visant à étudier et à identifier, au sein de chimiothèques et ciblothèques, des molécules aux propriétés nouvelles et biologiquement actives. Cela consiste à utiliser un grand nombre de molécules dans un test biochimique ou cellulaire, qui doit être particulièrement robuste, reproductible, et peu onéreux.

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Modèles biochimiques

Le modèle biochimique est utilisé dans la découverte de candidats. L’avantage de ce type de modèle est de limiter le nombre d’acteurs moléculaire, et ainsi valider une cible ou un mécanisme d’action. Les techniques de FRET et HTRF appliquées aux modèles biochimiques sont particulièrement efficaces pour étudier les voies de phosphorylation et de signalisation de molécules.

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Etudes in silico

Les études in silico correspondent à la modélisation de phénomènes biologiques, telle que l’interaction entre plusieurs molécules ou un changement de conformation structurale d’un domaine actif. Cette analyse est pertinente en amont d’études plus onéreuses, ou lorsque les méthodes chimiques classiques ont atteint leurs limites.

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Outils pour les thérapies innovantes

Les ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products) sont des médicaments à base de gènes, tissus ou cellules, destinés à l'utilisation humaine. Ils offrent de nouvelles possibilités révolutionnaires pour le traitement des maladies et des blessures.

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Synthèse et modifications de petites molécules

Le développement d’un candidat médicament de type "petite molécule" nécessite des outils directement issus de la chimie. En l’occurrence, la synthèse de novo de molécule, la recherche de candidats dans des chimiothèques, et la possibilité de modifier ces molécules par des techniques de marquage.

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Formulation et galénique

La formulation est une étape critique dans le développement de médicaments et détermine en partie le succès de la mise sur le marché d’un médicament. Il s’agit de proposer la solution la mieux adaptée à la nature des ingrédients pharmaceutiques candidats, à leur cible thérapeutique et à la voie d'administration envisagée.

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Etudes et tests réglementaires

La pharmacocinétique étudie le devenir d’une substance active d’un médicament après son administration dans un organisme. Elle comprend quatre phases : absorption, distribution, métabolisme et excrétion du principe actif (ADME). Différents tests, in vitro et in vivo, existent pour répondre à ces questions de pharmacocinétique.

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Les phases de drug discovery et recherche préclinique

Chaque développement de médicament contre les troubles génito-urinaires suit un processus unique, en termes d’identification de candidats médicaments, de leur validation et optimisation, de la mise en place d’études précliniques et cliniques et de la mise sur le marché. Il existe cependant de grandes lignes dans les phases de développement des médicaments, notamment en drug discovery et recherche préclinique, décrites ici.

Discovery - 2-4 ans

Définition de la cible : ou de la voie de signalisation cible
Mise en place d’un test primaire et criblage (composés, anticorps, etc.)
Validation par un test secondaire
Tests préliminaires de toxicité in vitro
Optimisation structurelle et synthèse (chimique ou par bioproduction)
Validation chez le petit animal

Recherche préclinique - 1-2 ans

Mesure d’ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, et Elimination) : tests de potence, solubilité, LogD, perméabilité Caco-2, inhibition CYP, etc.
Mesure de pharmacocinétique et pharmacodynamique PK/PD
Optimisation structurelle et synthèse (chimique ou par bioproduction)
Toxicité non-GLP
Sélection des candidats
Toxicité GLP

Types de prestataires

Le développement de médicaments génito-urinaires fait intervenir un grand nombre d’acteurs aux capacités différentes.

Les structures académiques

Les structures académiques interviennent dans le développement de médicaments notamment au niveau des modèles in vitro et des modèles in vivo qu’ils peuvent proposer.
Certains appareils très coûteux peuvent également être requis (par exemple pour la spectrométrie de masse ou les robots pour le criblage HTS) – dans ce cas, les plateformes académiques peuvent être sollicitées par des sociétés privées pour les accompagner.

Les sociétés de services pour l’expérimentation

De nombreuses sociétés de services produisent des outils dans le discovery ou le développement de médicament. Cela concerne les tests in vitro par exemple, ou l’optimisation de formulation.
D’autres sociétés sont spécialisées dans les tests réglementaires, comme les expériences de PK/PD et de toxicité.
Il est souvent requis de la part de ces sociétés de travailler en conditions « bonnes pratiques de laboratoire » (BPL, ou GLP en anglais).

Les sociétés de services pour la production

Prévoir la production lors du développement d’un médicament commence très tôt : une molécule ou un biomédicament mis sur le marché doit être produit dans des conditions très particulières (good manufacturing practice, GMP), qui seront validées ou non par les autorités.

La production en GMP n’est pas obligatoire pour l’utilisation en recherche et en étude pré-clinique, et la production de lots plus importants (le scale-up) pour les tests cliniques et réglementaires doit prendre en compte notamment les contraintes GMP.

Définir un modèle cellulaire

Les modèles cellulaires, s'ils sont conçus de manière appropriée, peuvent être utilisés pour identifier rapidement les mécanismes moléculaires des maladies humaines et développer de nouvelles thérapies.

Le design d’un test robuste, reproductif, relativement simple à lire (il doit utiliser des marqueurs moléculaires quantifiables) est particulièrement approprié lors de l’utilisation d’une banque de molécule pour un criblage haut-débit (high-throughput screening).

Dès la conception du modèle, l’expérimentateur doit se poser la question de la quantification de l’effet attendu : soit par marqueurs moléculaires, soit par observation phénotypique.

Un marqueur moléculaire bien identifié et caractérisé dans une pathologie ou un processus cellulaire a le grand avantage de limiter les observations liées à un effet indirect.

La technique de FRET s’avère typiquement pertinente lors de l’étude de changements conformationels (par exemple, les récepteurs nucléaires intracellulaires), d’aggrégation (notamment en neurodégénération), ou de mesure d’interactions récepteurs-ligands. Le FRET repose sur le transfert d’énergie entre deux fluorophores, possible lorsque les deux molécules sont proches physiquement. D’autres méthodes de mesures de marqueurs moléculaires, telles que la qPCR ou la dPCR pour la modulation de l’expression de gènes, ELISA ou le Western Blot pour la la quantification de protéines, etc.

La microscopie et l’imagerie en générale sont utiles lors d’études phénotypiques.

Les technologies utilisées

Culture cellulaire & tests in vitro

Animalerie

Imagerie sur organismes

Synthèse

Criblage HTS et HCS

Prédiction in silico

Clonage, séquençage, expression recombinante

Tarifs estimés pour ce type de prestation

De quelques centaines à quelques milliers d’euros pour un test in vitro non réglementaire.
Un test in vivo peut être compris entre 8 000 € et 100 000 €.
Le criblage HTS externalisé peut coûter entre 50 000 € et 100 000 €, un criblage HCS peut atteindre le double, en fonction du nombre de molécules testées.
L’optimisation de formulation peut couter plusieurs dizaines de milliers d’euros pour les études in silico, et plusieurs centaines de milliers d’euros pour l’optimisation par synthèse et validation.
Les études de toxicité réglementaires sont très onéreuses et varient considérablement selon le test requis.