Développement de médicaments pour les maladies cardiovasculaires

Les étapes du développement d'un médicament

La découverte et le développement d’un médicament sont très longs et réglementés. Les étapes clés commencent par la phase de recherche, au cours de laquelle des candidats sont identifiés, puis vient une phase préclinique, pendant laquelle les candidats thérapeutiques sont soumis à une validation de preuve de concept.

Les principales maladies cardiovasculaires sont l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral (AVC), les cardiomyopathies, l'insuffisance cardiaque et les troubles du rythme cardiaque. Des molécules existent pour le traitement de l'hypertension, et de nouvelles molécules sont en développement.

Pour cela, des méthodes de criblages dans des tests in vitro sur des cellules ou des tests in vivo chez les animaux sont couramment utilisés. Lors de la phase clinique, les candidats ayant passé les phases précédentes sont testés sur l’homme. Si le candidat médicament est jugée sûr et efficace, il devra obtenir une autorisation de mise sur le marché.

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Les étapes du développement d’un médicament

Chaque développement de médicament suit un processus unique, en termes d’identification de candidats, de leur validation et optimisation, de la mise en place de protocoles pré-cliniques et cliniques et de la mise sur le marché. Il existe cependant de grandes lignes dans le développement des médicaments, qui sont décrites ici.

Discovery – 2-4 ans

Définition de la cible : ou de la voie de signalisation cible
Mise en place d’un test primaire et criblage (composés, anticorps, etc.)
Validation par un test secondaire
Tests préliminaires de toxicité in vitro
Optimisation structurelle et synthèse (chimique ou par bioproduction)
Validation chez le petit animal

Pre-clinical – 1-2 ans

Mesure d’ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, et Elimination) : tests de potence, solubilité, LogD, perméabilité Caco-2, inhibition CYP, etc.
Mesure de pharmacocinétique et pharmacodynamique PK/PD
Optimisation structurelle et synthèse (chimique ou par bioproduction)
Toxicité non-GLP
Sélection des candidats
Toxicité GLP

Clinique – 6-7 ans

Dépôt de dossier réglementaire
Phase I : petit groupe de volontaires (moins de 100) pour tester la sûreté du candidat médicament
Phase II : groupe de 100-500 patients pour tester l’efficacité du candidat médicament
Phase III : étude à large échelle sur 1000-5000 patients pour augmenter la pertinence statistique des études précédentes

Approbation réglementaire

Dépôt de dossier réglementaire dans les régions du monde concernées (FDA aux Etats-Unis, EMA en Europe, PFSB au Japon) – plusieurs circuits de validation possible
Mise sur le marché et suivi

Définir un modèle cellulaire

Les modèles cellulaires, s'ils sont conçus de manière appropriée, peuvent être utilisés pour identifier rapidement les mécanismes moléculaires des maladies humaines et développer de nouvelles thérapies.

Le design d’un test robuste, reproductif, relativement simple à lire (il doit utiliser des marqueurs moléculaires quantifiables) est particulièrement approprié lors de l’utilisation d’une banque de molécule pour un criblage haut-débit (high-throughput screening).

Dès la conception du modèle, l’expérimentateur doit se poser la question de la quantification de l’effet attendu : soit par marqueurs moléculaires, soit par observation phénotypique.

Un marqueur moléculaire bien identifié et caractérisé dans une pathologie ou un processus cellulaire a le grand avantage de limiter les observations liées à un effet indirect.

La technique de FRET s’avère typiquement pertinente lors de l’étude de changements conformationels (par exemple, les récepteurs nucléaires intracellulaires), d’aggrégation (notamment en neurodégénération), ou de mesure d’interactions récepteurs-ligands. Le FRET repose sur le transfert d’énergie entre deux fluorophores, possible lorsque les deux molécules sont proches physiquement. D’autres méthodes de mesures de marqueurs moléculaires, telles que la qPCR ou la dPCR pour la modulation de l’expression de gènes, ELISA ou le Western Blot pour la la quantification de protéines, etc.

La microscopie et l’imagerie en générale sont utiles lors d’études phénotypiques.

Les différents types de prestataires

Le développement de médicaments et de biomédicaments fait intervenir un grand nombre d’acteurs aux capacités différentes.

Les structures académiques

Les structures académiques interviennent dans le développement de médicaments notamment au niveau des modèles in vitro et des modèles in vivo qu’ils peuvent proposer.
Certains appareils très coûteux peuvent également être requis (par exemple pour la spectrométrie de masse ou les robots pour le criblage HTS) – dans ce cas, les plateformes académiques peuvent être sollicitées par des sociétés privées pour les accompagner.

Les sociétés de services pour l’expérimentation

De nombreuses sociétés de services produisent des outils dans le discovery ou le développement de médicament. Cela concerne les tests in vitro par exemple, ou l’optimisation de formulation.
D’autres sociétés sont spécialisées dans les tests réglementaires, comme les expériences de PK/PD et de toxicité.
Il est souvent requis de la part de ces sociétés de travailler en conditions « bonnes pratiques de laboratoire » (BPL, ou GLP en anglais).

Les sociétés de services pour la production

Prévoir la production lors du développement d’un médicament commence très tôt : une molécules ou un biomédicament mis sur le marché doit être produit dans des conditions très particulières (good manufacturing practice, GMP), qui seront validées ou non par les autorités.

La production en GMP n’est pas obligatoire pour l’utilisation en recherche et en étude pré-clinique, et la production de lots plus importants (le scale-up) pour les tests cliniques et réglementaires doit prendre en compte notamment les contraintes GMP.

Les différences entre biomédicaments et petites molécules

De multiples acteurs interviennent dans la culture cellulaire : des sociétés de service, des fournisseurs de cellules, et des plateformes académiques spécialisées.

Taille et mode de production

Les small molecules sont composées de 20 à 100 atomes et sont typiquement produits par synthèse chimique.


Les biomédicaments (biologics) vont de quelques centaines d’atomes (par exemple les hormones) à 25000 atomes pour les anticorps. Ils sont typiquement produits par un système cellulaire vivant.

Le mode d’administration

Les small molecules sont administrées par voies orale. La perméabilité cellulaire est plus élevée et elles peuvent atteindre des régions intracellulaires en passant des membranes cellulaires. Dans certains cas elles peuvent passer la barrière hémato-encéphalique (BHE).

Les biomédicaments, étant plus grandes en taille et parfois plus instable de par leur structure, sont administrés par injection. De nombreuses cibles thérapeutiques ne sont pas accessibles aux biomédicaments, notamment par le blocage de la BHE, ou la membrane plasmique.

Le mode de distribution

Par circulation sanguine pour les small molecules.

Par voie sanguine et lymphatique pour les biomédicaments.

Les pathologies ciblées

Les small molecules adressent un large spectre de pathologies.


C’est également le cas pour les biomédicaments, avec des médicaments en oncologie, inflammation, infections, maladies métaboliques et cardiovasculaires.

Données économiques

Prix faibles pour les small molecules.
Compétition plus importante pour les small molecules, largement lié à l’économie des génériques.
Processus de développement plus simple et moins onéreux.


Prix élevé pour les traitements biomédicaments.
Meilleur taux de succès pour les biomédicaments (24.4%) qui rentrent en phase clinique par rapport aux small molecules (7.1%).
Processus de développement plus complexe et plus onéreux.

Les génériques

Les génériques désignent les molécules identiques aux small molecules dont le brevet a expiré.

Pour les biomédicaments, la dénomination des médicaments développés sur la base de médicaments déjà commercialisés est biosimilaires.

Les technologies utilisées

Culture cellulaire & tests in vitro

Animalerie

Imagerie sur organismes

Synthèse

Criblage HTS et HCS

Prédiction in silico

Clonage, séquençage, expression recombinante

Tarifs estimés pour ce type de prestation

De quelques centaines à quelques milliers d’euros pour un test in vitro non réglementaire.
Un test in vivo peut être compris entre 8 000 € et 100 000 €.
Le criblage HTS externalisé peut coûter entre 50 000 € et 100 000 €, un criblage HCS peut atteindre le double, en fonction du nombre de molécules testées.
L’optimisation de formulation peut couter plusieurs dizaines de milliers d’euros pour les études in silico, et plusieurs centaines de milliers d’euros pour l’optimisation par synthèse et validation.
Les études de toxicité réglementaires sont très onéreuses et varient considérablement selon le test requis.

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