Développement de médicaments : Drug discovery et recherche préclinique

Les phases de développement d'un médicament

Développer un médicament est un processus très long et réglementé. Il comprend globalement une phase de drug discovery, au cours de laquelle des candidats sont identifiés, puis une phase de recherche préclinique, pendant laquelle les candidats médicaments sont soumis à une validation de preuve de concept.

Les études précliniques se font via des méthodes de criblage dans des tests in vitro sur cellules ou des études in vivo chez les animaux. Lors des études cliniques, les candidats médicaments sont testés sur l’homme. Si le candidat médicament est jugé sûr et efficace, il devra obtenir une autorisation de mise sur le marché.

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Les phases de drug discovery et recherche préclinique

Chaque développement de médicament suit un processus unique, en termes d’identification de candidats médicaments, de leur validation et optimisation, de la mise en place d’études précliniques et cliniques et de la mise sur le marché. Il existe cependant de grandes lignes dans les phases de développement des médicaments, notamment en drug discovery et recherche préclinique, décrites ici.

Discovery – 2-4 ans

Définition de la cible : ou de la voie de signalisation cible
Mise en place d’un test primaire et criblage (composés, anticorps, etc.)
Validation par un test secondaire
Tests préliminaires de toxicité in vitro
Optimisation structurelle et synthèse (chimique ou par bioproduction)
Validation chez le petit animal

Recherche préclinique – 1-2 ans

Mesure d’ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, et Elimination) : tests de potence, solubilité, LogD, perméabilité Caco-2, inhibition CYP, etc.
Mesure de pharmacocinétique et pharmacodynamique PK/PD
Optimisation structurelle et synthèse (chimique ou par bioproduction)
Toxicité non-GLP
Sélection des candidats
Toxicité GLP

Les différents types de prestataires

Le développement de médicaments et de biomédicaments fait intervenir un grand nombre d’acteurs aux capacités différentes.

Les structures académiques

Les structures académiques interviennent dans le développement de médicaments notamment au niveau des modèles in vitro et des modèles in vivo qu’ils peuvent proposer.
Certains appareils très coûteux peuvent également être requis (par exemple pour la spectrométrie de masse ou les robots pour le criblage HTS) – dans ce cas, les plateformes académiques peuvent être sollicitées par des sociétés privées pour les accompagner.

Les sociétés de services pour l’expérimentation

De nombreuses sociétés de services produisent des outils dans le discovery ou le développement de médicament. Cela concerne les tests in vitro par exemple, ou l’optimisation de formulation.
D’autres sociétés sont spécialisées dans les tests réglementaires, comme les expériences de PK/PD et de toxicité.
Il est souvent requis de la part de ces sociétés de travailler en conditions « bonnes pratiques de laboratoire » (BPL, ou GLP en anglais).

Les sociétés de services pour la production

Prévoir la production lors du développement d’un médicament commence très tôt : une molécules ou un biomédicament mis sur le marché doit être produit dans des conditions très particulières (good manufacturing practice, GMP), qui seront validées ou non par les autorités.

La production en GMP n’est pas obligatoire pour l’utilisation en recherche et en étude pré-clinique, et la production de lots plus importants (le scale-up) pour les tests cliniques et réglementaires doit prendre en compte notamment les contraintes GMP.

Définir un modèle cellulaire

Les modèles cellulaires, s'ils sont conçus de manière appropriée, peuvent être utilisés pour identifier rapidement les mécanismes moléculaires des maladies humaines et développer de nouvelles thérapies.

Le design d’un test robuste, reproductif, relativement simple à lire (il doit utiliser des marqueurs moléculaires quantifiables) est particulièrement approprié lors de l’utilisation d’une banque de molécule pour un criblage haut-débit (high-throughput screening).

Dès la conception du modèle, l’expérimentateur doit se poser la question de la quantification de l’effet attendu : soit par marqueurs moléculaires, soit par observation phénotypique.

Un marqueur moléculaire bien identifié et caractérisé dans une pathologie ou un processus cellulaire a le grand avantage de limiter les observations liées à un effet indirect.

La technique de FRET s’avère typiquement pertinente lors de l’étude de changements conformationels (par exemple, les récepteurs nucléaires intracellulaires), d’aggrégation (notamment en neurodégénération), ou de mesure d’interactions récepteurs-ligands. Le FRET repose sur le transfert d’énergie entre deux fluorophores, possible lorsque les deux molécules sont proches physiquement. D’autres méthodes de mesures de marqueurs moléculaires, telles que la qPCR ou la dPCR pour la modulation de l’expression de gènes, ELISA ou le Western Blot pour la la quantification de protéines, etc.

La microscopie et l’imagerie en générale sont utiles lors d’études phénotypiques.

Les technologies utilisées

Culture cellulaire & tests in vitro

Animalerie

Imagerie sur organismes

Synthèse

Criblage HTS et HCS

Prédiction in silico

Clonage, séquençage, expression recombinante

Tarifs estimés pour ce type de prestation

De quelques centaines à quelques milliers d’euros pour un test in vitro non réglementaire.
Un test in vivo peut être compris entre 8 000 € et 100 000 €.
Le criblage HTS externalisé peut coûter entre 50 000 € et 100 000 €, un criblage HCS peut atteindre le double, en fonction du nombre de molécules testées.
L’optimisation de formulation peut couter plusieurs dizaines de milliers d’euros pour les études in silico, et plusieurs centaines de milliers d’euros pour l’optimisation par synthèse et validation.
Les études de toxicité réglementaires sont très onéreuses et varient considérablement selon le test requis.

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